De ongemotiveerde student had echter een doel en was niet van plan om zomaar op te geven. Samen met zijn vriendin Renee Lawson verzamelde hij 45.000 dollar om zijn bedrijf op te starten. Het paar opende in 1978 'Safer Way', in een tijd dat gezond voedsel nog een gok was. Het appartement werd gebruikt om voedsel op te slaan, waardoor ze er uit werden gegooid.
Gelukkig voor hen omarmden Texaanse klanten de vreemde supermarkt. Mackey opende daarna samen met Mark Skiles en Craig Weller Whole Foods. Hier heeft hij nooit spijt van gekregen. Vandaag de dag is Whole Foods een bedrijf met een miljardenomzet en meer dan 300 winkels verspreid over de Verenigde Staten en het Verenigd Koninkrijk. De biologische supermarktketen is nu zo groot dat Walmart en andere supermarkten Mackey's gezonde voedingsmodel hebben gekopieerd.
Het was geen makkelijke weg. Het heeft Whole Foods bijna drie decennia gekost om te komen waar het is. Mackey had de hoop dat hij een nieuw paradigma te ontwikkelen, een meer duurzame bedrijfsvoering. Alhoewel hij toen nog niet exact wist wat dit inhield.